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同年三月，郭子興因病故去。此時，韓山童的兒子韓林兒被擁立為小明王，國號宋。小明王任命朱元璋為左副元帥。不久，其兩副帥又先後戰死，朱元璋遂被升任為大元帥。至此，他的岳丈郭子興所建立的起義軍舊部已全部歸為他指揮了。

朱元璋成了一軍之主後，感到自己掌管的地盤狹小，兵馬太少，難以實現自己的宏圖大業，必須打過長江去，才能求得進一步的發展。於是，他特別注意瓦解敵人，壯大自己；同時，又採取措施，鼓舞土氣，使他們勇猛作戰，一往無前。至正十六年(1356)三月，朱元璋親統水陸大軍，進攻集慶(今南京)，三天內就攻破了城外的陳兆先軍營，陳部36000人投降。朱元璋看到投降過來的將士顧慮重重，恐懼萬分，就從中挑選出500名勇士當自己的親軍，讓他們在夜裡當自己的守衛，而自己平時的衛士則一個不留，全部打發走。朱元璋獨自脫下戰甲，酣然入夢，一覺到天亮。3萬多降兵知道了這件事，大為感動，便赤膽忠心地為朱元璋效力，甘心情願地跟隨朱元璋打天下。

很快朱元璋就攻下了集慶。第二天，朱元璋帶領徐達等巡視全城，看到它的雄偉、它的富庶和繁華，恍忽如在夢中，那種激動與興奮簡直無法按捺，遂對徐達等人說：&ldo;金陵枕山帶江，真是天造地設的一塊寶地，難怪古人稱之為長江天塹。況且倉廩實，人民足，今天終為我有。再加上諸位同心協力相助，還有什麼樣的功業不能建立!&rdo;徐達附和道：&ldo;元帥建功立業決非偶然。今天能夠得到它，實在是上天所授!&rdo;聽到這話，元璋更是喜歡。於是，改集慶為應天府，設定大元帥府，朱元璋自任大元帥。從此，朱元璋有了一個為將來打天下而積蓄力量的可以立足的基地。

朱元璋以應天府為根據地，經過了幾年的努力，擁有集慶路、太平路、鎮江路、廣德路等江南地盤、十幾萬軍隊，成為江南很有勢力的割據政權。此時，他的上游有義軍徐壽輝，下游有張士誠，今天的浙江寧波、臨海沿海一帶有方國珍，其他江南地區仍為元朝所佔有。江北則有韓林兒的大部隊牽制著元朝主力，做了南方農民軍的屏障，使他們得以任意地蠶食元屬領地，並彼此之間展開廝殺與拼搏。此時的朱元璋，已不是早先的小和尚了，已成長為一名馳騁疆場的將帥、一個稱雄一方的霸主。

取得了初步勝利後，如何發展今後的事業，是擺在朱元璋面前的首要問題。1357年在攻佔了徽州後，朱元璋親自到了石門山拜訪老儒朱升，請教奪取天下的計策。朱升高瞻遠矚地送給他三句話：&ldo;高築牆，廣積糧，緩稱王。&rdo;所謂&ldo;高築牆，廣積糧&rdo;就是築好防禦工事，多存糧草，暫取守勢，不要出擊，多儲存自己的實力，坐山觀虎鬥。等到別人實力耗盡，再出來收拾殘局。所謂&ldo;緩稱王&rdo;，是指對付元廷的策略，即不圖虛名，暫不稱王。許多友軍稱帝稱王，成了元兵打擊的目標，太不合算，不如先做縮頭烏龜，在別人大事招搖之時，深藏不露，設法自保；等到時機成熟，再一鳴驚人。朱元璋認為朱升的話很有道理，心領神會，於是制定了一個在兩淮、江南地區&ldo;積糧訓兵，待時而動&rdo;的行動計劃。他還在《菊花詩》中這樣寫道：&ldo;百花發時我不發，我一發時都嚇殺；要與西風戰一場，滿身披的黃金甲。&rdo;

興國之本，在於強兵足食。按照朱升的提示，朱元璋首先抓緊軍隊建設，提高軍隊的作戰本領，尤其重視軍事紀律的訓練和整頓，強調&ldo;惠愛加於民，法度行於軍&rdo;。同時，朱元璋大抓農業生產。他設定營田司，任命營田使，負責興修水利，並且還抽出一部分將士，在戰事之餘開荒屯田；推行民兵制度，組織農村丁壯，一面練武，一面耕種。