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大明天子之寶印朱元璋即位後立了兩個丞相，就是左丞相李善長和右丞相徐達。由於當時徐達經常在外面領兵作戰，所以實權掌握在李善長之手。史稱李善長&ldo;少讀書，有智計，習法家言，策事多中&rdo;。朱元璋與李善長關係很好，彼此意氣相投。朱元璋把李善長看做是蕭何、張良式的人物，從指揮作戰到軍資供應，李善長經常參與。明朝建立後，許多政策、法規、制度、禮節和儀制等，也都是由李親自製定，或者由他牽頭完成。所以，在最初得以封公的六人中他居於最先的地位(其他五人是徐達、常遇春的兒子常茂、李文忠、馮勝和鄧愈)。然而，明朝建國以後，以李善長為首的淮西集團權力過分膨脹，從而導致皇權與相權的矛盾逐漸激化，朱元璋也對李越來越不滿意。洪武四年(1371年)，李善長因為長期患病在家休息，很多天沒有能夠前往中書省處理政事，他心裡感到不安，於是上疏懇請致仕(退休)。他這樣做的目的一是表示未能盡職而有愧於朱元璋的信任；二是想藉此試探一下朱元璋對他的態度，這是歷代大臣慣用的一招。然而出乎他意料之外的是，朱元璋並沒有像他設想的那樣挽留他，而是馬上批准了他的請求，讓他回家去了。李善長退休後，由於徐達仍然在進行北伐，中書省的工作不能沒有人主持，朱元璋於是提拔了追隨自己多年的汪廣洋為丞相。汪廣洋為人小心謹慎，廉明持重，所以朱元璋對他放心。但是汪廣洋能力一般，辦事乏力，事事請示，又令朱元璋十分失望。李善長趁機將自己的親信胡惟庸推薦進入了中書省。胡惟庸精明強幹，又得到李的指點和他的舊部支援，加上胡惟庸善於逢迎，很得朱元璋的歡心，洪武十年(1377年)，朱元璋升胡惟庸為左相，而汪廣洋被降為右相。不久，汪廣洋被朱元璋以&ldo;無所建白&rdo;貶到了廣東，不久找了個藉口把他殺了。於是胡惟庸大權獨掌，飛揚跋扈，專擅朝政，獨斷專行，趾高氣揚，權傾一時。官員向皇帝上疏奏事，必先經他審閱，只要是對自己不利的他便扣留下來，同時他還大肆收受賄賂、賣官鬻爵。大將軍徐達深惡其奸，將他的不法之事上告朱元璋，胡惟庸得知後，企圖陷害徐達。後來朱元璋的重臣劉基(伯溫)暴病而死，於是朝中出現了一些不利於胡惟庸的傳言，這更加堅定了朱元璋除掉胡惟庸的決心，不久，有人上告胡結黨謀反，朱元璋立即下令嚴格追查。洪武十三年(1380年)，朱元璋以&ldo;擅權植黨&rdo;罪處死胡惟庸，十年後，又以&ldo;善長元勛國戚，知逆謀不發&rdo;、&ldo;大逆不道&rdo;為名，殺死李善長及其家人70餘口，並下令肅清逆黨，前後受到牽連被殺的人多達三萬，至此，淮西集團被一網打盡。洪武二十六年，又大興藍玉黨案，再次屠殺一萬五千多人。胡藍之獄使開國功臣幾乎被殺得一乾二淨。

另外一個丞相徐達也沒有能夠善終。洪武十八年，徐達生背疽，忌吃蒸鵝，病重的時候，朱元璋故意賜以蒸鵝派人送去，徐達含淚吃下，不久死去。至此，明朝初年所任命的幾個丞相全部被殺。

胡惟庸、藍玉被殺固然是咎由自取，罪有應得，但受到牽連的人很多是無辜的。究其原因，就是朱元璋為了消除潛在威脅，強化皇權。朱元璋殺胡惟庸之後下了一道詔書，說：&ldo;自古三公論道，六卿分職，不聞設立丞相。自秦始置丞相，不旋踵而亡。漢、唐、宋因之，雖有賢相，然其間所用者中多有小人，專權亂政。今罷丞相，設五府、六部、都察院、通政司、大理寺等衙門，分理天下庶務，事皆朝廷總之。以後嗣君，勿得議置丞相，臣下此請者，置之重典。&rdo;明代官吏常服這顯然是在為廢除中書省和左右丞相尋找藉口，他廢除丞相的真正原因並不是由於設定丞相就會&ldo;不旋踵而亡&rdo;，而是在於丞相權力過大，