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菲利普依靠這種新型的軍隊，不斷拓展疆域，邊界透過色薩利一直延伸到希臘。他在凱羅尼亞戰役中（公元前338年）擊敗了雅典及其盟軍，迫使全部希臘城邦臣服。最終，希羅多德當年的夢想慢慢變成了現實。在希臘各城邦舉行聯邦大會上，菲利普被推舉為希臘‐‐馬其頓聯軍的最高統帥，率軍去攻打波斯。公元前336年，他的一支先遣隊終於踏上了亞洲，開始了他蓄謀已久的冒險活動。但是，他本人從來沒有御駕親徵。後來，他被暗殺身亡。據說是由於菲利普娶了第二個妻子，亞歷山大的母親、王后奧斯匹阿斯由忌生恨，唆使人暗殺了他。

但是，菲利普在他兒子的教育上煞費苦心。他不僅為兒子聘請世界上最偉大的哲學家亞裡士多德做教師，而且還與兒子分享自己的想法，並向他傳授帶兵打仗的經驗。在凱羅尼亞一役中，年僅18歲的亞歷山大已經擔任騎兵的指揮官了。正因為如此，他才有可能在20歲即位後，立即繼承父業，成功完成征服波斯的冒險。

亞歷山大花費了兩年的時間來建立和鞏固自己在馬其頓和希臘的地位。公元前334年，他進軍亞洲，在格勒奈克斯一役中，擊敗了一支不算強大的波斯軍隊，佔領了一些小亞細亞的城市，並沿著海岸推進。亞歷山大不得不在攻下每座城池後留下駐軍，因為此時波斯人掌握著提爾和西頓的艦隊以及制海權，如果他身後有一個敵軍的港口，波斯軍隊就極有可能登陸截斷他的後路。在伊蘇斯一役（公元前333年）中，他遭遇並擊潰了大流士三世統率的一支臨時拼湊的龐大軍隊。和一個半世紀以前渡過達達尼爾海峽的薛西斯軍隊一樣，這支軍隊也是一群烏合之眾，而且大批隨行官員、大流士的後宮佳麗及侍從等隨從人員，使軍隊受到掣肘。西頓向亞歷山大投降，提爾卻仍在頑強抵抗。亞歷山大軍隊向它發起了猛攻，提爾城遭到了掠奪和毀滅。加沙城也遭到了同樣的命運。公元前332年年底，這位勝利者又挺進埃及，終於從波斯人手中奪回了這個城市。

在埃及，亞歷山大興建了亞歷山大勒塔和亞歷山大城等以亞歷山大命名的大城市，並用寬闊的道路將它們連線起來，以防止各城的叛亂。很快，腓尼基諸城邦的商業便都轉移到這些城市中。西地中海的腓尼基人突然在歷史上消失了。同時，在亞歷山大等新興的貿易城市裡，很快就出現了猶太人。

公元前331年，與其前的託多梅斯、萊梅斯和尼科等人一樣，亞歷山大從埃及出兵征伐巴比倫。但是，不同的是，這次他取道提爾。在阿爾比勒，這個早已被人遺忘的尼尼微城廢墟旁的城市，他與大流士軍隊遭遇，展開了決戰。對陣中，波斯的戰車先鋒隊遭到慘敗，馬其頓騎兵先鋒隊乘勝追擊，擊潰了波斯龐大的雜牌軍，馬其頓方陣大獲全勝。大流士率殘軍倉皇撤退，無心再戰，逃到了北方的米堤亞人的國家。亞歷山大佔領了當時依然繁華而重要的都市巴比倫，然後又揮兵直取蘇薩和珀塞波利斯。在那裡，他舉行了盛大的慶功宴會，將曾是&ldo;王中之王&rdo;的大流士王宮付之一炬。

此後，亞歷山大在中亞舉行了軍事大閱兵，並一直將軍隊開到了波斯帝國最遠的邊境。起初，他領兵北上，對大流士窮追不捨，在黎明時刻追上之時，大流士已被自己的部下暗算，奄奄一息地躺在戰車上。當希臘軍的先頭部隊抓獲他時，他還活著，等亞歷山大趕到時，他已經死了。亞歷山大的軍隊繞過裡海繼續前進，翻越土耳其西部的山脈，穿越赫拉特城（由他自己所建）、喀布林和開伯爾山口，到達了印度。在印度河，他和印度王波魯斯展開大戰，取得了勝利，也是在這裡，馬其頓軍隊首次遭遇象陣。最後，他們自己建造船隻，順流而下直到印度河河口，然後沿荒涼的海岸從俾路支斯坦海岸班師回朝，亞歷山大在出徵六年後，於公元前3