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此時雲南正值阿迷州土司沙定洲叛亂，明黔國公沐天波逃離昆明。由於副將龍在田早在張獻忠谷城詐降時與孫可望相識，便派人向孫可望求援，告知：&ldo;假大義來討，全省可定也。&rdo;孫可望、李定國、劉文秀、艾能奇四人認為這是擴大農民軍轄地的好機會，便以為黔國公復仇的名義出兵雲南。沙定洲聞訊，驚恐萬狀，棄昆明南逃。四月，大西軍開進昆明，各族人民爭相歡迎。八月，四將軍在昆明共同稱王，孫可望稱平東王，李定國稱安西王，劉文秀稱撫南王，艾能奇稱定北王，仍然保持著農民軍的傳統：&ldo;每公事相會，四人並坐於上&rdo;，&ldo;然各營諸將賞罰，則一尊於可望。&rdo;

隨著個人地位的提高，孫可望的野心逐漸膨脹。明朝原御史任僎，投其所好，建議孫可望稱帝，李定國等不同意。孫可望便與親信王尚禮策劃，欲壓服李定國，樹立個人權威。清順治五年(1648年)四月初一，各部隊同赴演武場集合，李定國部先入武場，軍中按慣例放禮炮，升帥旗。孫可望指責李定國目中無他，發令杖責李定國一百軍棍。李定國為防止分裂，聽從白文選勸告勉強同意受責，諸將求情才被杖責五十軍棍。從此，兩人矛盾公開化。

清順治六年(1649年)四月，孫可望派楊畏知為正使，與南明永曆政權談判&ldo;聯合恢剿&rdo;，並要求封為秦王。但是孫可望的要求卻被永曆帝朱由榔及其臣屬拒絕，孫可望在任僎的攛掇下，於清順治七年(1650年)八月自稱&ldo;秦王&rdo;，改雲南為雲興省，鑄銅幣&ldo;興朝通寶&rdo;。李定國對此很不滿。九月，孫可望率軍入貴州，並分兵取川南，擴充根據地。李定國被派進攻安順。很快貴州被平定，孫可望自往貴州，留李定國固守雲南。李定國加緊練兵，準備東進，劉文秀平定了川南，大西軍又建立起以雲貴為中心的新基地。

然而南明永曆小朝廷的處境卻江河日下。清順治六年(1649年)，清軍攻佔湖南後，翌年又攻佔桂林，朱由榔逃到梧州又逃南寧，只得依靠大西軍這唯一的一支力量了。清順治八年(1651年)初，朱由榔派使臣前往貴州，封孫可望為冀王，但孫可望不接受。李定國等勸孫可望仍派楊畏知談判，孫雖然表面答應，暗地卻派出精兵赴南寧，殺死南明永曆政權五大臣，逼迫朱由榔改封他為秦王。年底，南寧又陷落，朱由榔倉皇逃走。

清順治九年(1652年)正月，孫可望派人將朱由榔接到貴州安龍，改名安龍府，並答應每年向南明永曆政權&ldo;致銀八千兩，米百石&rdo;，而朱由榔則允許孫可望今後&ldo;大小戰爭，誅斬封奏，先行後奏&rdo;。這樣，大西軍與永曆政權的聯合抗清陣線才正式建立。留在雲南的李定國，為了&ldo;聯明抗清&rdo;，繼續實行政治和經濟改革，減輕百姓的負擔，使滇南出現&ldo;外則土司斂跡，內則物阜民安&rdo;的大好局面。他終日操練兵馬，製造盔甲，訓練象隊，一年內練就精兵三萬。同時，還舉行了生童考試，對考中秀才者，發給賞錢三百串，鼓勵大家用心讀書，並準備實行科舉考試。隨著聯明抗清陣線的形成，李定國已做好了進攻的充分準備。

清順治九年(1652年)春，清廷命定南王孔有德由桂林出河池，進攻貴州，命吳三桂由嘉定(四川樂山)出敘州(四川宜昌)，進攻川南。清廷的目的是要用兩路夾擊之策，實現對大西軍抗清基地的包圍。面對緊迫局勢，李定國給孫可望寫信，要求出兵湖廣，粉碎清兵圍剿。孫可望表示同意，決定大西軍兵分兩路出擊，北路軍以劉文秀為主將，白文選、王復臣為副將，進攻四川；東路軍以李定國為主將，馬進忠、馮雙禮為副將，進攻湖南。孫可望則統率&ldo;駕前軍&rdo;