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士三世落荒而逃。大流士的母親、妻子和兩個女兒被俘，損失步兵、騎兵約10萬人，輜重全部丟失。此役後，聯軍獲得戰爭主動權，開啟了通往敘利亞、腓尼基的門戶。

公元前332年，亞歷山大揮軍南下，沿地中海東岸前進，攻佔敘利亞，順利進入埃及，被埃及祭司宣佈為&ldo;阿蒙神之子&rdo;（國王），他自封為法老。聯軍在尼羅河口興建亞歷山大城，作為他繼續東徵的後方基地。

公元前331年春，亞歷山大又率軍從埃及回師亞洲，假道腓尼基向波斯腹地推進，尋波斯軍主力決戰。10月初，在底格里斯河東岸的高加米拉以西與波斯軍主力對陣。大流士此時已組織了較強的新軍，集結的軍隊來自24個部族，號稱百萬，有刀輪戰車200輛，戰象15隻。聯軍僅有步兵4萬，騎兵7000人，展開正面不到敵陣正面的一半。雙方展開了激烈的騎兵戰和肉搏戰。聯軍騎兵主力縱隊利用缺口迅速揳入敵陣，直逼大流士大營。大流士逃遁，波斯軍慘敗。聯軍乘勝南下奪取巴比倫，佔領波斯都城蘇薩和波斯利斯，以及米底古都埃克巴坦那，摧毀了大流士政權，擄掠金銀和其他戰利品無數。據羅馬歷史學家普魯塔克的記象，馱運財寶的騾子大約有2萬頭，駱駝約5000隻。公元前330年春，亞歷山大引兵北上追擊大流士，大流士被其部將謀殺，古波斯帝國及阿契美尼德王朝遂亡。馬其頓軍隊征服了波斯的全部領土，一個橫跨歐、亞、非三洲的亞歷山大帝國建立起來。

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